结直肠癌(CRC)在我国的发病率呈逐年上升的趋势。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)的数据显示，我国年结直肠癌的新发病例数为56万例，因结直肠癌死亡的病例达29万例。约有25%的结直肠癌患者在诊断时已出现远处转移，此外，有25%的患者在治疗过程中发生转移，晚期患者预后较差，5年生存率不足15%。

CRC是由致癌基因、肿瘤抑制基因、错配修复基因及结肠黏膜细胞中细胞周期调控基因的遗传改变和表观遗传改变等引起的多基因病。这些与肿瘤发生有关的基因都被称为肿瘤驱动基因，是最重要的分子生物标志物。分子标志物检测对肿瘤的早期诊断、个体化药物治疗和预后判断都有着决定性的意义。

结直肠癌分期和异质性

结直肠癌的分期常用TNM系统

Tumour(肿瘤)：肿瘤影响其他组织的程度。

Node(淋巴结)：用来衡量淋巴结是否受到影响。

Metastasis(转移性)：癌症扩散到身体其他器官的程度。

及时发现癌前病变并进行干预可以有效阻止结直肠癌的发生，结直肠癌预后与诊断分期高度相关，TNMⅠ期结直肠癌患者5年生存率可达90%以上，而TNMⅣ期仅有5%左右。

结直肠癌分期示意图

结直肠癌有5个分期(0-IV)

0期(原位癌)：在肠壁的第一层(黏膜)中发现异常细胞。

I期：已在黏膜中发现癌细胞，并已扩散到肠壁的下一层，甚至可能扩散到肠壁的肌肉层。但是，在淋巴结或其他组织中未发现癌细胞。

II-IV期：结直肠癌II-IV期的每个分期中有A、B和C三个子类别，取决于淋巴结、相关组织、器官和远端部位的累及情况。

CRC的起源与其他癌症一样，是各种因素导致细胞DNA损伤，肿瘤驱动基因变异累积所致。肿瘤中的基因突变数量较高，往往表现出高度异质性。因此，针对特定分子异常的治疗可能仅在很小一部分患者中有效。不同亚组的预后及治疗响应均有差异。在经典的临床病理分期基础上，添加CRC分子分型信息，指导CRC早期筛查，制定CRC治疗方案并预测预后，这种综合分析对CRC的临床管理正在逐渐变得具体化。

肿瘤标志物与早期筛查

筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的死亡率。传统的结直肠癌筛查方法免疫粪便潜血检测、结肠镜等依从性较差、对操作人员的技术水平要求较高，诊断效能有限。随着结直肠癌遗传学和表观遗传学的深入了解，测定分子生物标志物具有采样简便、风险较小等特点，有望成为下一代结直肠癌筛查和早期诊断检测手段。

结直肠癌的肿瘤标志物主要分为核酸标志物和蛋白标志物两大类。核酸标志物主要包括微卫星不稳定、DNA甲基化及microRNAs异常表达，蛋白标志物主要包括IMP3，SA2等。

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基因标志物

微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI)：微卫星是人类基因组上的一段串联重复序列(1-6个重复单元)，通常位于基因间隔区、启动子、UTR和编码区。人类基因组上至少有50万个这样的微卫星。微卫星不稳定(MSI)是指由于错配修复(MMR)蛋白缺失(dMMR)导致微卫星序列复制错误不能被修复，当错误累积到一定程度即形成微卫星高度不稳定(MSI-H)。大约有15%-20%的CRC患者表现出MSI。MSI在CRC第二阶段中呈现高发病率，且作为独特标记，在CRC早期阶段显示出较好的预后，因此，MSI的筛查可能为检测CRC提供了很好的诊断工具。

DNA甲基化：DNA甲基化主要发生在基因组特定部分如CpG岛。甲基化与突变相比较为稳定，所以，甲基化可能是探索生物标志物的有利区域。DNA甲基化发生在CRC的第一步，错配修复状态基因的高甲基化导致MSI散发性结直肠癌。美国Grail和国内的燃石基因为代表的DNA甲基化检测早期筛查癌症的产品正在用于临床实践。

ctDNA标志物：循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA，ctDNA)指血液中游离的肿瘤组织DNA，可来源于肿瘤组织坏死、凋亡释放、循环肿瘤细胞溶解或肿瘤细胞的直接分泌，其中一些DNA具有一定的肿瘤特异性，可用于肿瘤筛查和早期诊断。通过检测ctDNA，发现肿瘤驱动基因突变已经成为肿瘤诊断和治疗中越来越重要的手段。美国的CancerSEEK和国内的金弗康OBCD为代表产品，正在用于泛癌早筛。

RNA标志物：microRNAs(miRNAs,miRs)及其假定的靶基因失调可能影响结直肠癌的发生。血清miR29a和miR92a在鉴别CRC患者中有较高诊断价值。对某些miRs的抑制可能是结直肠癌潜在的治疗手段。

CRC信号通路中的遗传改变

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蛋白标志物

癌细胞在原发部位或转移部位都会分泌特定的肿瘤蛋白至血液，其浓度与CRC的诊断和预后有关。目前，除了临床上广泛应用的癌胚抗原(CEA)等肿瘤相关抗原外，IMP3，SA2，PCNA包括PKM2等酶在CRC筛查中都得到了很多